无隔板高效过滤器在制药GMP车间中的检漏测试与验证流程 概述 在制药工业中，洁净室环境是确保药品质量与安全的关键因素之一。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求，空气洁净度必须达到特定等级...
无隔板高效过滤器在制药GMP车间中的检漏测试与验证流程
概述
在制药工业中，洁净室环境是确保药品质量与安全的关键因素之一。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求，空气洁净度必须达到特定等级，其中高效空气过滤器（HEPA, High-Efficiency Particulate Air Filter）在维持洁净环境中起着核心作用。特别是在A级（ISO 5级）和B级洁净区，通常采用无隔板高效过滤器（ULPA/HEPA），因其具有高过滤效率、低阻力、轻量化等优点。
本文将系统介绍无隔板高效过滤器在制药GMP车间中的检漏测试与验证流程，涵盖其工作原理、关键参数、国内外检测标准、具体操作流程、常见问题及解决方案，并结合实际应用案例进行分析。
一、无隔板高效过滤器的基本概念
1.1 定义
无隔板高效过滤器是一种采用超细玻璃纤维滤纸作为过滤介质，以热熔胶分隔并固定滤料，外框多为铝合金或镀锌钢板制成的高效空气过滤设备。其“无隔板”结构指滤纸之间不使用传统的波形铝箔分隔物，而是通过折叠工艺形成密集褶层，从而增大过滤面积，降低风阻。
相较于传统有隔板过滤器，无隔板设计具有体积小、重量轻、容尘量大、初阻力低等优势，广泛应用于对空间要求严格的制药、生物实验室、半导体制造等领域。
1.2 工作原理
无隔板高效过滤器主要通过以下四种机制实现对空气中微粒的捕集：
- 拦截效应（Interception）：当粒子随气流接近纤维表面时，被直接接触而捕获。
- 惯性撞击（Impaction）：较大粒子因惯性偏离流线，撞击纤维被捕获。
- 扩散效应（Diffusion）：极小粒子（<0.1μm）受布朗运动影响，随机碰撞纤维而被捕集。
- 静电吸附（Electrostatic Attraction）：部分滤材带有静电，增强对微粒的吸附能力。
综合上述机理，HEPA过滤器对0.3μm粒径颗粒的过滤效率可达99.97%以上，ULPA（超高效）则可达到99.999%以上。
二、产品技术参数与性能指标
下表列出了典型无隔板高效过滤器的主要技术参数，适用于制药GMP车间A/B级区域：
| 参数项 | 标准值 | 说明 |
|---|---|---|
| 过滤效率（对0.3μm颗粒） | ≥99.97% | 符合HEPA H13级（EN 1822:2009） |
| 额定风量（m³/h） | 500–2000 | 取决于尺寸（如610×610×90mm） |
| 初始阻力（Pa） | ≤180 Pa | 在额定风量下测得 |
| 终阻力报警值 | 400–450 Pa | 建议设置自动监控 |
| 滤料材质 | 超细玻璃纤维 | 抗湿、耐高温（≤80℃） |
| 分隔方式 | 热熔胶点状分隔 | 无金属隔板，减少死区 |
| 外框材料 | 铝合金/镀锌钢板 | 防腐蚀、高强度 |
| 密封方式 | 聚氨酯发泡密封 | 防泄漏，弹性好 |
| 使用寿命 | 3–5年 | 视环境洁净度与维护情况而定 |
| 温度范围 | -20℃ ~ +80℃ | 不适用于高温灭菌环境 |
注：部分高端型号可达H14级（≥99.995% @0.3μm），用于关键区域。
三、国内外相关标准与法规依据
3.1 国内标准
中国对制药洁净室及高效过滤器的管理主要依据以下法规和技术规范：
-
《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）
明确规定洁净区空气应经过高效过滤，A/B级区域需定期进行完整性测试。 -
GB/T 13554-2020《高效空气过滤器》
规定了HEPA过滤器的分类、性能要求、试验方法和检验规则。 -
YY 0569-2011《生物安全柜》
涉及HEPA检漏方法，常作为参考。 -
JGJ 71-2013《洁净室施工及验收规范》
提出安装后必须进行现场扫描检漏。
3.2 国际标准
国际上通行的标准体系更为严格，尤其在欧美制药行业广泛应用：
-
ISO 14644-3:2019《洁净室及相关受控环境 第3部分：测试方法》
明确了气溶胶光度计法和粒子计数器法的操作流程。 -
EN 1822:2009《High efficiency air filters (HEPA and ULPA)》
将HEPA分为H10-H14，ULPA为U15-U17，并定义MPPS（易穿透粒径）测试法。 -
USP “Good Microbiological Practices”
强调关键区域过滤器完整性验证的重要性。 -
FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
要求所有进入无菌操作区的空气必须通过经验证的HEPA系统。
四、检漏测试的目的与意义
在GMP车间中，即使单个高效过滤器出厂时已通过完整测试，但在运输、安装过程中仍可能因机械损伤、密封不良或框架变形导致泄漏。因此，现场检漏测试（Leak Test） 是确认过滤系统整体密封性的必要手段。
主要目的包括：
- 验证过滤器本体是否存在穿孔或破损；
- 检查过滤器与静压箱之间的密封是否严密；
- 发现边框、接缝、支撑结构等潜在泄漏点；
- 确保洁净区达到设计洁净等级（如ISO 5级）；
- 满足GMP审计与认证要求。
一旦发现泄漏点，必须立即修复或更换，否则可能导致微生物污染、产品不合格甚至召回事件。
五、检漏测试方法详解
目前主流的检漏方法有两种：气溶胶光度计法 和 粒子计数器扫描法（冷DOP法）。两种方法各有适用场景。
5.1 气溶胶光度计法（Photometer Method）
原理：
利用气溶胶发生器（如DOP、PAO、DEHS）在上游产生稳定浓度的挑战性气溶胶，用光度计在下游逐点扫描，测量穿透率。若某点读数超过设定阈值（通常为0.01%），即判定为泄漏。
操作步骤：
- 上游发尘：使用PAO（聚α烯烃）发生器，在过滤器上游释放气溶胶，浓度控制在10–20 μg/L。
- 上游浓度校准：用光度计测量上游基准浓度，记为100%。
- 下游扫描：以≤5 cm/s的速度移动探头，覆盖整个过滤器表面及边框，距离约1–2 cm。
- 数据记录：实时记录各点透过率，标记异常区域。
- 结果判定：任何一点透过率 > 0.01% 即视为不合格。
优点：
- 成本较低，设备普及；
- 操作简便，适合大面积筛查；
- 符合GB/T 13554与JGJ 71要求。
缺点：
- 灵敏度相对较低（仅能检测>0.3μm颗粒）；
- 无法定位精确泄漏位置；
- 对ULPA过滤器（U15以上）不够敏感。
5.2 粒子计数器扫描法（Particle Counter Scanning Method）
原理：
基于易穿透粒径（MPPS）理论，使用冷DOP或乳胶球发生器产生0.3μm左右单分散气溶胶，在上游建立稳定浓度，下游用凝聚核粒子计数器（CNC）或光学粒子计数器进行逐点扫描。
该方法依据EN 1822标准，通过计算局部透过率判断泄漏。
操作流程：
- 上游发尘与稳定：启动气溶胶发生器，待上游粒子浓度稳定（建议≥20,000 particles/cm³ @0.3μm）。
- 上游采样：使用粒子计数器测定上游平均浓度 $ C_{up} $。
- 下游扫描：探头以≤5 cm/s匀速移动，扫描步距≤2 cm，覆盖全部表面及边框。
- 局部透过率计算：
$$
eta = frac{C{down}}{C{up}} times 100%
$$
其中 $ C_{down} $ 为某点下游浓度。 - 判定标准：
- HEPA H13：局部透过率 ≤ 0.03%
- HEPA H14：局部透过率 ≤ 0.005%
- ULPA U15：局部透过率 ≤ 0.0005%
优点：
- 灵敏度极高，可检出微米级针孔；
- 可精确定位泄漏点；
- 更适用于高风险区域（如无菌灌装线）。
缺点：
- 设备昂贵（粒子计数器价格数万元）；
- 操作复杂，需专业人员；
- 测试时间较长。
六、验证流程与文件记录
在GMP体系中，检漏不仅是测试行为，更是验证活动的一部分，必须纳入验证主计划（VMP）并形成完整的验证文件。
6.1 验证生命周期模型（V-model）
| 阶段 | 内容 |
|---|---|
| 用户需求说明（URS） | 明确过滤器效率、风量、材质、耐压等要求 |
| 功能设计说明（FDS） | 设计送风系统、静压箱结构、安装方式 |
| 工厂验收测试（FAT） | 出厂前性能测试（效率、阻力、强度） |
| 现场验收测试（SAT） | 安装后外观检查、风速均匀性测试 |
| 运行确认（OQ） | 包括检漏测试、风量平衡、压差测试 |
| 性能确认（PQ） | 结合环境监测（悬浮粒子、微生物）评估整体效果 |
6.2 检漏测试标准操作程序（SOP）要点
一份完整的SOP应包含以下内容：
- 测试目的与范围
- 引用标准（如GB/T 13554、ISO 14644-3）
- 所需仪器清单（型号、校准状态）
- 测试环境条件（温湿度、压差）
- 上游发尘浓度控制方法
- 扫描路径示意图（建议分区编号）
- 接受标准（如≤0.01%透过率）
- 异常处理流程（泄漏点修复后复测）
- 数据记录表格模板
- 报告审批流程
6.3 典型检漏测试报告格式（示例）
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 车间名称 | 口服固体制剂车间 101室 |
| 洁净级别 | B级（ISO 7） |
| 过滤器编号 | HEPA-101-A01 |
| 规格型号 | 610×610×90 mm, H13级 |
| 安装日期 | 2024年3月15日 |
| 测试日期 | 2024年3月18日 |
| 测试方法 | PAO光度计法 |
| 上游浓度 | 18.6 μg/L |
| 扫描速度 | 4 cm/s |
| 大透过率 | 0.008% |
| 泄漏点数量 | 0 |
| 结论 | 合格 |
| 测试人 | 张工 |
| 审核人 | 李主管 |
注：若发现泄漏点，需附加照片、坐标定位、原因分析及整改措施。
七、常见问题与对策
| 问题现象 | 可能原因 | 解决方案 |
|---|---|---|
| 上游浓度不稳定 | 发生器堵塞或流量不足 | 清洁喷嘴，调节压缩空气压力 |
| 下游背景值偏高 | 环境原有粒子干扰 | 关闭其他设备，预净化30分钟 |
| 局部高透过率 | 滤纸破损、密封条老化 | 更换过滤器或重新打胶密封 |
| 边框泄漏 | 安装不平整、螺丝松动 | 调整龙骨水平度，紧固压块 |
| 探头响应迟缓 | 管路堵塞或计数器故障 | 检查采样管，校准仪器 |
| 多次复测仍不合格 | 过滤器本身缺陷 | 联系供应商退换货 |
八、实际应用案例分析
案例一：某生物制药企业A级层流罩检漏失败
某企业在新建单向流层流罩投入使用前进行检漏，使用PAO光度计法发现右上角区域透过率达0.05%，明显超标。经排查，发现该处密封胶条因运输挤压断裂，导致缝隙泄漏。采取措施如下：
- 拆除旧密封胶；
- 清洁接触面；
- 重新涂抹聚氨酯发泡胶；
- 固化24小时后复测，透过率降至0.006%，合格。
启示：运输过程中的震动可能影响密封完整性，建议加装防撞护角。
案例二：多台FFU集中检漏优化方案
某无菌制剂车间配置50台FFU（风机过滤单元），传统逐台扫描耗时长达两天。企业引入自动化扫描机器人，搭载粒子计数器与三维定位系统，实现程序化路径扫描，单台测试时间由30分钟缩短至8分钟，整体效率提升70%，且数据自动上传至LIMS系统。
优势：提高一致性，减少人为误差，便于趋势分析。
九、预防性维护与再验证策略
为确保长期运行可靠性，建议制定科学的维护计划：
| 维护项目 | 频率 | 方法 |
|---|---|---|
| 目视检查 | 每月 | 查看滤纸是否破损、积尘 |
| 压差监测 | 实时 | 设置DCS报警（>300Pa提醒更换） |
| 风速测试 | 每季度 | 使用热球风速仪测出风面速度 |
| 完整性测试 | 每年或更换后 | 执行全范围扫描检漏 |
| 再验证周期 | 每2年 | 结合空调系统再验证进行 |
特别提示：在重大维修（如更换高效箱体）、厂房改造或连续出现环境监测超标时，应提前执行非计划性检漏测试。
十、发展趋势与技术创新
随着智能制造与数字化工厂的推进，高效过滤器检漏正朝着智能化、自动化方向发展：
- 在线监测系统：部分先进企业已在关键区域安装永久性粒子传感器，实现24小时连续监控。
- AI图像识别：结合红外热成像与机器学习算法，预测滤网堵塞趋势。
- 无线传感网络：每个过滤器配备RFID标签，记录安装、测试、更换历史。
- 绿色替代气溶胶：研发可生物降解的测试介质（如蔗糖溶液雾化），减少PAO的环境影响。
此外，《中国药典》2025年版征求意见稿中拟增加“动态过滤器完整性监测”相关内容，预示未来监管将进一步趋严。
十一、总结性说明（非结语）
无隔板高效过滤器作为制药GMP车间空气净化系统的后一道防线，其性能稳定性直接关系到产品质量与患者安全。通过科学的检漏测试与系统化的验证流程，不仅可以及时发现潜在风险，还能为企业合规运营提供有力支持。在实际操作中，应结合国内外标准，选择合适的检测方法，强化全过程质量控制，并持续优化维护策略，以构建可靠、可持续的洁净环境保障体系。
==========================
